Нексавар® (Nexavar®)

Нексавар — ціна 138 100 руб.

Найменування препарату

Нексавар — це протипухлинний препарат, який виробляється у таблетках вкритих плівковою оболонкою червоного кольору, круглі, двоопуклі, з одного боку таблетки видавлений логотип компанії, а з іншого — цифра «200».

Нексавар

  • Латинська назва: Nexavar
  • Код АТХ: L01XE05
  • Діюча речовина: Сорафеніб* (Sorafenib*)
  • Виробник: BAYER PHARMA AG (Німеччина)

Склад

В 1 таблетку медпрепарату входить:

діюча речовина:

  • сорафенібу тозилат — 274 мг (еквівалентно 200 мг сорафенібу підстави)

допоміжні речовини:

  • целюлоза мікрокристалічна;
  • натрію кроскармелоза;
  • гіпромелоза (5 сР);
  • магнію стеарат;
  • натрію лаурилсульфат;
  • гіпромелоза (15 вт).

склад оболонки:

  • гіпромелоза;
  • макрогол 3350;
  • діоксид титану;
  • оксид заліза червоний.

Фармакологічна дія

Фармакодинаміка

Сорафеніб — це протипухлинний препарат. Є мультикиназным інгібітором і зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Зазначено, що таблетки сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (з-CRAF, BRAF та мутантную BRAF) і кінази, розташовані на поверхні клітини (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Також вважають, що деякі з цих кіназ задіяні в сигнальних системах пухлинної клітини, процеси ангіогенезу та апоптозу.

Сорафеніб пригнічує ріст пухлини при печінково-клітинному раку і нирково-клітинному раку у людини.

Фармакокінетика

Після прийому таблеток сорафенібу, його середня відносна біодоступність становить 38-49%. Період напіввиведення сорафенібу приблизно 25-48 годин. Повторний прийом дози сорафенібу протягом 7 днів призводив до 2,5-7-кратного збільшення накопичення порівняно з прийомом однократної дози.

Рівноважні концентрації сорафенібу в плазмі досягаються протягом 7 днів, відношення максимальної/мінімальної концентрації становить менше 2.

Всмоктування і розподіл

Максимальні концентрації (Cmax) сорафенібу в плазмі досягаються приблизно через 3 години після прийому всередину. При прийомі разом з їжею з помірним вмістом жиру біодоступність сорафенібу приблизно відповідає біодоступності при прийомі натщесерце. При прийомі з їжею з високим вмістом жиру біодоступність знижується приблизно на 29% у порівнянні з прийомом препарату натщесерце.

При призначенні пероральних доз, що перевищують 400 мг 2 рази на добу, середні Смах і площа під кривою «концентрація — час» (AUC) збільшуються не пропорційно. Зв’язок з білками — 99.5 %.

Метаболізм і виведення

Метаболізм сорафенібу здійснюється, головним чином, у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронирования, опосередкованого UGT1A9.

Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюватися в шлунково-кишковому тракті завдяки активності бактеріальної глюкуронідази, що дозволяє реабсорбироваться неконъютированному лікарського засобу. Одночасне застосування неоміцину впливає на цей процес, зменшуючи середню біодоступність сорафенібу до 54 %.

При досягненні рівноважного стану на сорафеніб припадає приблизно 70-85 %. Ідентифіковано 8 метаболітів сорафенібу, 5 з них виявлено у плазмі. Основний циркулюючий метаболіт у плазмі сорафенібу — піридин-N-оксид, володіє активністю in vitro, подібною з активністю сорафенібу, і становить приблизно 9-16%. Після прийому внутрішньо дози 100 мг сорафенібу у формі розчину протягом 14 днів виводиться 96% від призначеної дози, 77% виводиться з калом, 19% — з сечею у формі глюкуронідів. Незмінений сорафеніб, у кількості 51% від призначеної дози, визначається у калі.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що корекції дози препарату залежно від віку чи статі не потрібна.

Діти

Дані з фармакокінетики препарату у дітей відсутні.

Ниркова недостатність

Фармакокінетику сорафенібу вивчали після прийому одноразової дози 400 мг у хворих з нормальною нирковою функцією і хворих з легким (кліренс креатиніну (КК) 50-80 мл/хв), середньотяжким (КК від 30 до < 50 мл/хв) та тяжким (КК < 30 мл/хв) зниженням ниркової функції, що не потребують діалізу. Вплив зниження ниркової функції на фармакокінетику сорафенібу не виявлено. Для хворих з легким, середньотяжким або тяжким зниженням ниркової функції, не потребують гемодіалізу, необхідність у зниженні дози відсутня.

Печінкова недостатність Сорафеніб виводиться, головним чином, печінкою. У хворих з легкими (клас А за класифікацією Чайлд-П’ю) або середньотяжким (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю) порушеннями функції печінки, фармакокінетичні параметри сорафенібу були таким ж, як у хворих з нормальною печінковою функцією. У хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) фармакокінетика сорафенібу не вивчена.

Свідчення

  1. метастатичний нирково-клітинний рак;
  2. печінково-клітинний рак.

Протипоказання

  1. Підвищена чутливість до сорафенибу або до будь-якого іншого компонента препарату.
  2. Вагітність і період годування груддю
  3. Дитячий вік (ефективність і безпека застосування не встановлені).

З обережністю необхідно призначати:

  • при шкірних захворюваннях;
  • при артеріальній гіпертензії;
  • при підвищеній кровоточивості або кровотечах в анамнезі;
  • при нестабільній стенокардії;
  • перенесеному інфаркті міокарда;
  • при терапії спільно з іринотеканом і доцетакселом.

Дозування

Рекомендована добова доза препарату Нексавар становить 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Добову дозу необхідно застосовувати за 2 прийоми (2 таблетки 2 рази на добу), або в проміжках між прийомами їжі, або разом з їжею, що містить низька або помірна кількість жиру. Таблетки проковтують, запиваючи склянкою води.

Лікування триває до тих пір, поки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятного токсичної дії. Розвиток можливих небажаних лікарських реакцій може вимагати тимчасового припинення та/або зменшення дози препарату Нексавар.

Зниження дози у хворих метастатичним нирково-клітинним раком та печінково-клітинний рак

При необхідності доза препарату Нексавар може бути знижена до 400 мг 1 раз на добу або 400 мг через день.

Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози препарату Нексавар при розвитку шкірної токсичності

 
Ступінь шкірної токсичності Епізоди Рекомендації щодо корекції доз лікарського препарату Нескавар
1-я ступінь: оніміння, дизестезия, парестезія, безболісна набряк, еритема або відчуття дискомфорту в руках або ногах, які не перешкоджають нормальній активності пацієнта Будь по рахунку Продовжують лікування з застосуванням місцевої симптоматичної терапії
2-я ступінь: еритема, набряки рук або ніг, що супроводжуються болем, та/або відчуттям дискомфорту, які обмежують нормальну активність пацієнта. При першому виникненні Лікування продовжують з використанням зниженою дозування Нексавара (400 мг на добу 28 днів) і з застосуванням місцевої симптоматичної терапії. У разі відсутності покращання протягом 7 днів — див. нижче. Якщо після зниження дози рівень токсичності повертається до 0-1 ступеня, через 28 днів збільшують дозу сорафенібу до повної дози.
Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір поки шкірна токсичність не купірується або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності). При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг/добу щоденно.
2-ий чи 3-ій епізод розвитку шкірної токсичності Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір поки шкірна токсичність не купірується або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності). При поновленні терапії необхідно знизити дозу Нексавара до 400 мг/добу щоденно.
При виникненні шкірної токсичності в 4-ий раз В цьому випадку терапію Нексаваром слід припинити. Рішення про відміну терапії сорафенібом має базуватися на клінічній оцінці стану хворого та його переваги.
3-я ступінь: волога десквамація, виразки, пухирі або виражена біль в руках або ногах, або виражений дискомфорт, що не дозволяють пацієнтові виконувати свої професійні обов’язки або обслуговувати себе При першому виникненні Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір поки шкірна токсичність не купірується або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності). Негайно призначити місцеву симптоматичну терапію. При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг/добу щоденно. Якщо після зниження дози рівень токсичності повертається до 0-1 ступеня, через 28 днів збільшують дозу сорафенібу до повної дози
При 2-му епізоді Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір поки шкірна токсичність не купірується або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності). Негайно призначити місцеву симптоматичну терапію.
При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг/добу щоденно.
При 3-му епізоді Терапію Нексаваром слід припинити. Рішення про відміну терапії сорафенібом має базуватися на клінічній оцінці стану хворого та його переваги.

Окремі групи хворих

Діти
Безпека і ефективність призначення сорафенібу у дітей не встановлена.

Корекція дози залежно від віку хворого (старше 65 років), статі або маси тіла, не потрібно.

Зниження функції печінки
Хворим з порушенням функції печінки класів А і В за класифікацією Чайлд-П’ю корекція дози не потрібна. Лікування сорафенібом хворих зі зниженням функції печінки класу С за класифікацією Чайлд-П’ю неизучено.

Зниження ниркової функції
Хворим з легким, середньотяжким і важкими порушеннями функції нирок (без гемодіалізу) не потрібно зниження дози сорафенібу. Використання сорафенібу в лікуванні хворих, що знаходяться на гемодіалізі, не вивчено.

У пацієнтів з ризиком виникнення порушення функції нирок необхідно моніторувати водно-електролітний баланс.

Передозування

У разі передозування можливе посилення небажаних ефектів, особливо діареї і шкірних реакцій.

Лікування: проводять симптоматичну терапію. Антидот до сорафенибу не відомий.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Індуктори CYP3A4:

Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою) можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі.

Інгібітори CYP3A4:

клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 малоймовірні.

Субстрати CYP2C9:

Одночасний прийом сорафенібу і варфарину не привів до зміни середніх значень протромбінового часу і міжнародного нормалізованого відношення (MHO) порівняно з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO всім хворим, які отримують поєднану терапію варфарином і сорафенібом.

Субстрати специфічних ізоферментів з групи цитохрому Р450:

сорафеніб ні інгібує, не індукує ізоферменти з групи цитохрому Р450.

Комбінація з іншими протипухлинними препаратами:

сорафеніб не впливає на фармакокінетику гемцитабина та оксаліплатину. Одночасне призначення сорафенібу та доксорубіцину призводить до збільшення максимальної плазмової концентрації (МПК) доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафенібу і иринотекана, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення МПК SN-38 на 67-120% і збільшення МПК иринотекана на 26-42 %. Клінічне значення даних спостережень не відомо. Одночасне застосування доцетаксела (по 75 або 100 мг/м одноразово через кожен 21 день) і сорафенібу (200 або 400 мг 2 рази на день з 2 по 19 день протягом 21-денного циклу) з 3-х денними интерватами до і після призначення доцетаксела супроводжується збільшенням AUC і Смах доцетаксела відповідно на 36-80 % і 16-32 %. При одночасному призначенні сорафенібу і доцетаксела слід дотримуватися обережності.

Неоміцин

Одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, застосовуваного для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафенібу, приводячи до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафенібу знижувалася до 54%. Клінічна значущість цих даних не відома. Вплив інших антибіотиків не вивчався, але буде, по всій ймовірності, залежати від здатності знижувати активність глюкуронідази.

Особливі вказівки

Лікування медпрепаратом сорафенібом слід проводити під наглядом фахівця, що має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Під час терапії сорафенібом необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу і тромбоцити).

Найбільш частими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції у ділянці кінцівок (долонно-підошовна эритродизестезия) та висипання. У більшості випадків вони були 1-й і 2-го ступеня тяжкості і проявлялися, головним чином, протягом перших 6 тижнів лікування сорафенібом. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеві препарати з симптоматичну дію. При необхідності тимчасово припиняють лікування або змінювати дози сорафенібу або у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій терапію сорафенібом відміняють.

У хворих, які отримували лікування сорафенібом, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролювати АТ та при необхідності коригувати його підвищення антигіпертензивної терапії. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або появи гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Сорафеніб може призвести до збільшення ризику кровотеч. Важкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

При спільному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів відзначалися поодинокі епізоди кровоточивості або підвищення MHO. При спільному призначенні варфарину і сорафенібу необхідно регулярне визначення ПВ/MHO, клінічних ознак кровоточивості.

У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом з позицій безпеки. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про поновлення терапії сорафенібом після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово чи повністю припинити терапію сорафенібом.

Прорив ШКТ зустрічається нечасто і описано менш ніж у 1% хворих, які отримували сорафеніб. В деяких випадках ці події не були пов’язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прориву ШКТ лікування сорафенібом слід відмінити. Немає ніяких даних про лікування сорафенібом хворих з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю). Оскільки сорафеніб виводиться, головним чином, печінкою, у хворих з важким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату.

З обережністю призначають сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно з участю UGT1A1 (наприклад іринотекан).

Одночасне застосування доцетаксела (в дозах 75 або 100 мг/м2) і сорафенібу (в дозах 200 або 400 мг 2 рази на день) з 3-денними інтервалами до і після призначення доцетаксела супроводжується збільшенням AUC доцетаксела на 36-80%.

При одночасному призначенні сорафенібу і доцетаксела слід дотримуватися обережності. Одночасне застосування неоміцину може призвести до зниження біодоступності сорафенібу.

Вагітність, лактація, вплив на фертильність. Жінкам слід уникати настання вагітності в період лікування сорафенібом. Жінок із збереженою репродуктивною здатністю необхідно проінформувати про потенційну небезпеку сорафенібу для плода, яка включає тератогенність, проблеми з виживанням плода та ембріотоксичність. Під час і щонайменше протягом 2 тижнів після терапії сорафенібом необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Невідомо, чи виділяється сорафеніб з жіночим молоком. Оскільки багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і вплив сорафенібу на дітей раннього віку не вивчено, жінкам слід відмовитися від грудного вигодовування на період лікування сорафенібом.

Дослідження застосування сорафенібу у вагітних жінок не проводилися. У дослідженнях на тваринах показана репродуктивна токсичність сорафенібу, що включає здатність даної речовини викликати вади розвитку. В експериментах на щурах показано, що сорафеніб і його метаболіти проникають через плаценту. Передбачається, що сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода. У тварин відзначається виділення з молоком сорафенібу і/або його метаболітів.

Умови зберігання

При температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2,5 року.
Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Схожі препарати

  • Методжект (Metoject) — розчин для ін’єкцій;
  • Вартек (Wartec) — крем для зовнішнього застосування;
  • Ломустін (Lomustine) — таблетки пероральні;
  • Циклофосфан (Cyclophosphan) — субстанція-порошок;
  • Вотриент (Votrient) — таблетки пероральні;
  • Медроксипрогестерону ацетат (Medroxyprogesterone acetate) — субстанція-порошок;
  • Золадекс (Zoladex) — капсула;
  • Імуран (Imuran) — таблетки пероральні;
  • Летрозол (Letrozole) — таблетки пероральні;
  • Флутамид (Flutamide) — таблетки пероральні.

Відео про препарат